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病因
根据生物-心理-社会模式，生物学因素、心理学因素、社会因素都不同程度地影响到抑郁症的发病和病情的发展。另一种理论——素质-应激模式则认为抑郁症是患者的既有易感性被生活中的应激事件激活。患者的这种易感性可以是由于遗传所造成的，从而涉及到先天与后天的相互作用，或者是一种图式，患者在儿时通过学习所得到的特定认知模式。
以上这两种互动模式都得到了实验的支持。例如，新西兰的研究人员采用预测法研究抑郁症。实验中研究人员长时间跟踪一群原本健康的人，并记录与抑郁症有关的情况。最终研究人员得出结论，人体内5-羟色胺转运体基因影响到人们是否在应对应激事件时持续体验到抑郁。他们特别指出：抑郁症更容易发生在有一个或二个5-羟色胺转运体的短等位基因的人身上。
一项瑞典的研究估计了抑郁症的遗传几率，对女性来说大约为40%，对男性约为30%。演化心理学家认为使人们患抑郁症的基因早已存在于自然选择的历史中。如果患者长期服用精神类药物，例如长期使用镇静剂和安眠药，也会产生类似于重性抑郁障碍的症状。这些症状是由药物的副作用或者药物的戒断反应引起的，被称为与物质有关的心境障碍而不属于重性抑郁障碍。
生物学因素
单胺假说
研究人员发现，大多数已知的抗抑郁药会增加一种或多种单胺类神经递质在脑内的水平。单胺类神经递质包括：5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。抗抑郁药会提高这些物质在大脑神经元之间的水平。也有一些药物直接影响神经元之间的感受器，从而起到相同的作用。
研究人员认为，在单胺类神经递质中，5-羟色胺被用来调节其他神经递质系统，5-羟色胺活性降低会导致这些系统处于失调状态，因此当5-羟色胺水平降低时，会造成去甲肾上腺素水平降低，而去甲肾上腺素水平降低会使人产生抑郁的感觉。
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